Skip to content

Zredukowana dawka zydowudyny u pacjentów z AIDS

2 miesiące ago

695 words

Przedstawione dane istotnie wpłynęły już na codzienną opiekę nad pacjentami z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
Badanie zostało zaprojektowane w celu zastosowania analizy danych według intencji. Czy zaobserwowano różnicę w częstości występowania oportunistycznych infekcji i śmierci pomiędzy grupą leczoną standardem a grupą o niskiej dawce, gdy analizowano wyniki dla osób pozostających na terapii. To pytanie jest ważne, ponieważ pacjenci, którzy tolerowali terapię standardową dawką przez dwa lub trzy lata, są teraz przełączani na niską dawkę częściowo na podstawie wyników tego badania. Jeśli faktycznie występuje mniej zgonów i oportunistycznych zakażeń u tych pacjentów, którzy tolerują standardową dawkę, to może nam się przydać utrzymanie standardowej dawki u pacjentów, którzy tolerują tę dawkę przez długi czas.
Moje pytanie dotyczy także oporu. Chociaż wstępne badania in vitro oporności (jak wspomniano przez autorów) wskazują na brak różnic w rozwoju oporności, istnieją dowody in vivo na oporność w postaci rozwoju oportunistycznej infekcji i śmierci. Jeśli wystąpiłoby mniej zakażeń oportunistycznych lub zgonów wśród pacjentów otrzymujących standardową dawkę, to byłby kliniczny dowód, że terapia przy tej dawce może opóźnić opór.
Raymond CY Chung, MD
9139 Centerway Rd., Gaithersburg, MD 20879
Odnośnik * Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, i in. . Randomizowane, kontrolowane badanie zmniejszonej dziennej dawki zydowudyny u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności. N Engl J Med 1990; 323: 1009-14.
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
Fischl i in. a Collier i wsp .1 opisali (11 października) wyniki swoich badań nad skutecznością zydowudyny w małych dawkach w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Chociaż po podaniu tej samej dawki u pacjentów występuje duże zróżnicowanie stężeń zydowudyny w osoczu, w żadnym z tych badań nie odnotowano pomiarów stężeń leku w osoczu. W naszym badaniu 34 pacjentów z AIDS zauważyliśmy związek między średnim stężeniem zydowudyny w osoczu a wystąpieniem infekcji oportunistycznych. Pacjenci (średni wiek, 37 lat) z punktacją Karnofsky ego między 60 a 100 (średnia, 94), początkowo otrzymywali doustną dawkę 500 mg zydowudyny co 6 godzin przez cztery tygodnie, a następnie dawkę zmniejszono o połowę. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia było dozwolone w przypadku różnych zdarzeń, w tym toksyczności hematologicznej. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 189 dni wystąpiło łącznie 23 zakażenia oportunistyczne u 17 pacjentów. Cztery próbki osocza zebrane pierwszego dnia (przed podaniem drugiej dawki i 1/2, i 3 godziny później) zostały przetestowane za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.5
Przeprowadziliśmy analizę przeżycia z niepowodzeniem zdefiniowanym jako rozwój pierwszej oportunistycznej infekcji (u 13 pacjentów) i czas cenzurowania zdefiniowany jako koniec okresu obserwacji (13 pacjentów) lub diagnoza ciężkiej niedokrwistości z poziomem hemoglobiny poniżej 8 g na decylitr (8 pacjentów) Aby uwzględnić efekt terapii, stężenie zydowudyny w osoczu zostało uwzględnione w modelu jako współzmienna zależna od czasu. Ponieważ tylko cztery próbki osocza były dostępne dla każdego pacjenta, opracowano podejście do modelowania farmakokinetycznego w celu oszacowania stężenia w całym okresie. Model jednoprzedziałowy z absorpcją dwufazową i eliminacją pierwszego rzędu6 wykorzystywał dobrze udokumentowane dane kinetyczne z innego badania7. Ten model ma cztery wskaźniki, które można oszacować na podstawie dostępnych danych dla każdej osoby, stosując podejście bayesowskie. 8 Założono, że te indeksy pozostaną niezmienne przez cały okres próbny; stężenie można następnie oszacować w dowolnym momencie i dla każdego pacjenta na podstawie podanej dawki. Aby uwzględnić te stężenia w analizie przeżycia, sformułowaliśmy zwykłe założenia: że funkcja hazardu jest określona przez model przeżycia Coxa, 9, że średnie dzienne stężenie podsumowuje przebieg stężenie-czas i jest przyjmowane jako ostateczna zależna od czasu zmienna, oraz że prawdopodobny ograniczony wpływ zydowudyny na występowanie oportunistycznych zakażeń jest brany pod uwagę przez analogię z krzywymi dawka-odpowiedź.
Biorąc pod uwagę te założenia, uzyskaliśmy następujące wyniki: w pierwszym dniu szacunkowe średnie stężenia wahały się od 0,096 do 10,12 mg na litr, co potwierdziło ogromną zmienność wśród pacjentów. Średnie stężenie było istotnie związane z występowaniem infekcji oportunistycznych (P <0,02). Szacuje się, że ryzyko wystąpienia infekcji jest 3,6 razy większe, gdy średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 0,1 mg na litr, niż gdy wynosi 0,2 mg na litr. Zagrożenie to nie zmniejsza się, gdy stężenie przekracza 0,2 mg na litr. Ponadto, zgodnie z Fischl i wsp., Niniejsze badanie potwierdza odkrycie, że zydowudyna ma porównywalną skuteczność w dawkach dziennych 1000 lub 600 mg, ponieważ odsetek pacjentów z wysokim ryzykiem zakażenia (przy stężeniu zydowudyny poniżej 0,1 mg na litr) nie zwiększa się znacząco (29 vs. 32 procent). Ta proporcja jest jednak szacowana na 56 procent przy dziennej dawce 300 mg, jak zaproponowali Collier i wsp. przy dawce dobowej 600 mg, 41 procent pacjentów ma stężenie zydowudyny powyżej 0,2 mg na litr; dla nich wydaje się, że możliwe byłoby dalsze zmniejszenie dawki. Mówiąc ogólniej, nasze wyniki sugerują, że aby bezpiecznie zmniejszyć dawkę zydowudyny, pomocne może być monitorowanie indywidualnych stężeń leku w surowicy.
S. Escolano, mgr, F. Mentré, Ph.D.
JL Golmard, MD, B. Diquet, Ph.D.
i A. Mallet, Ph.D.
CHU Pitié-Salp.tri.re, 75634 Paryż, Francja
9 Referencje1. Collier achéal, Bozzette S, Coombs RW, i in. . Badanie pilotażowe małej dawki zydowudyny w zakażeniu ludzkim wirusem niedoboru odporności. N Engl J Med 1990; 323: 1015-21.
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Gitterman SR, Drusano GL, Egorin MJ, Standiford HC, Veterans Administration Cooperative Studies Group. . Farmakokinetyka populacyjna zydowudyny. Clin Pharmacol Ther 1990; 48: 161-7.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3 Klecker RW Jr, Collins JM, Yarchoan R, i in. . Właściwości farmakokinetyczne 3 -azydo-3 -dezoksytymidyny w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym: nowy analog pirymidyny o potencjalnym zastosowaniu do leczenia pacjentów z AIDS i pokrewnymi chorobami. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 407-12.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Collins JM, Unadkat JD. . Farmakokinetyka kliniczna zydowudyny: przegląd aktualnych danych. Clin Pharmacokinet 1989; 17 (l): l-9.
Crossref Web of ScienceGoogle Scholar
5. Dobry SS, Reynold
[patrz też: gumtree gdańsk, endodoncja kraków, dobry proktolog warszawa ]

0 thoughts on “Zredukowana dawka zydowudyny u pacjentów z AIDS”